/WavebreakmediaMicro, stock.adobe.com
MONTREAL – Serebellumun nörodejeneratif bir hastalığı olan ve motor koordinasyonun ilerleyici bozulmasına yol açan birçok erişkin serebellar ataksi (LOCA), serebellar nöronlarda bulunan bir protein olan FGF14 genindeki GAA tekrar genişlemelerinden kaynaklanır.
Fransız Kanadalılar arasında yaygın olan bozukluğun ortaya çıktığı bildiriliyor. New England Medikal Dergisifilmler (2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2207406) ayrıca Almanya’da. Friedreich ataksisine benzerlik olası tedavilere işaret ediyor.
Dünya çapında 100.000 kişiden yaklaşık 1 ila 3’ü, görünür bir neden olmaksızın geç yetişkinlik döneminde LOCA (“Geç başlangıçlı serebellar ataksi”) geliştirecektir. Başlangıçta, yürümeyi, konuşmayı ve el koordinasyonunu etkileyen yalnızca kısa hareket bozuklukları bölümleri vardır. Daha sonra rahatsızlıklar kalıcı hale gelir ve birçok hasta zamanla yürüme yardımcılarına bağımlı hale gelir.
Ailesel kümelenme nedeniyle, genetik bir neden olduğu varsayılır, ancak genom dizilimi bile çoğu zaman şüpheli mutasyonları tespit etmekte başarısız olur. Montreal’deki Montreal Nöroloji Hastanesi ve Enstitüsünden Bernard Brais liderliğindeki bir ekip şimdi sebebini buldu.
Dizi verilerini analiz ederken, araştırmacılar GAA tekrar genişlemelerini tespit edebilen özel bir yazılım kullandılar. Birkaç kısa yinelenen dizi (GAA) tarafından genlerin bir uzantısıdır. Bir genin kodunu değiştirmezler, ancak transkripsiyonu bozabilirler.
Araştırmacılar, 6 hastada ve ardından 15 akrabada GAA tekrar genişlemelerini tespit ettiler. 66 ek LOCA hastasından oluşan bir kohortta, 209 sağlıklı yetişkinden sadece 3’üne (%1) karşı 40’ında (%61) bozukluk vardı. Brais, 31.09 ile 334.20 arasındaki %95’lik geniş bir güven aralığına rağmen, 105.60’lık bir olasılık oranı belirledi; bu, GAA tekrar genişlemelerinin hastalığın nedeni olduğuna dair hiçbir şüphe bırakmaz.
GAA tekrar genişlemeleri, Almanya gibi diğer ülkelerden hastalarda da bulundu: Alman Nörodejeneratif Hastalıklar Merkezi, bunları 288 LOCA hastasının 42’sinde (%18) ve 199 sağlıklı insandan 5’inde (%3) tespit etti; bu bir olasılıktır 8,76 (3,45-20,84) oranı. Avustralya ve Hindistan’da sırasıyla LOCA hastalarının %15’i ve %10’uydu.
FGF14 geni, fibroblast büyüme faktörü 14 için bilgi içerir. Merkezi sinir sistemi boyunca üretilir, ancak en yaygın olarak serebellumun granüler ve Purkinje hücrelerinde üretilir. FGF14 burada voltaj kapılı sodyum kanallarını düzenler.
Araştırmacılar, ölen hastalarda beyindeki FGF14 konsantrasyonunun azaldığını gösterebildiler. FGF14 ayrıca hastalardan alınan doku örneklerinden alınan indüklenmiş kök hücrelerde bir proteine dönüştürülmedi.
Bozukluk, benzer semptomları olan ancak daha erken başlayan Friedreich ataksisi ile paralellik gösterir. Friedreich ataksisi, farklı bir gende (FXN) olsa da GAA tekrar genişlemelerinden kaynaklanır.
Brais, Friedreich ataksisi için geliştirilmekte olan bazı yeni tedavilerin, FGF14’ü bozan LOCA’da da etkili olabileceğine inanıyor. Brais’e göre, 4-aminopiridin ile tedavi, 8 hastanın 7’sinde ataktik semptomlarda azalmaya yol açtı. © rme/Haberler