/Sebastian Kaulitzki, stockadobe.com
Silver Spring/Maryland – ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), artık piyasada bulunmayan aducanumab'ı (Aduhelm, 2021) ve beyindeki beta-amiloidleri ortadan kaldırmayı amaçlayan, Alzheimer hastalığının erken evrelerinin tedavisi için üçüncü bir monoklonal antikor olan lecanemab'ı (Leqembi, 2023) onayladı.
Lecanemab'ın aksine, donanemab hastalara tedaviden ara verme olanağı sunar. FDA'nın ürün bilgileri, beyindeki beta-amiloidin hızlı bozunmasının sonucu olan manyetik rezonans görüntülemede görülen ARIA-H ve ARIA-E komplikasyonları hakkında uyarılar içerir.
Monoklonal antikorlar, Alzheimer hastalığı sırasında hücrelerin dışında biriken beyindeki beta-amiloidlere bağlanabilir. Beta-amiloidler daha sonra bir bağışıklık tepkisi yoluyla ortadan kaldırılır.
Pozitron emisyon tomografisinde (PET) gözlemlenebilen amiloid yükündeki azalma, (daha fazla) nöronun hasar görmesini ve bilişsel performansın daha fazla düşmesini önlemeyi amaçlamaktadır. Demanstan iyileşme beklenmez.
Geçmişte yapılan klinik çalışmalarda bazı antikorların demansın ilerlemesini durdurmada başarısız olmasının ardından, Biogen'in Aduhelm ilacı Haziran 2021'de ABD'de (Avrupa'da değil) onaylandı.
Onay ikinci denemeden sonra geldi ve klinik denemelerin sonuçları çoğu nöroloğu ikna etmedi. Üretici, talep eksikliği nedeniyle birkaç ay sonra ilacı satmayı bıraktı.
Lecanemab ve donanemab antikorları için sonuçlar çok daha olumluydu. Bu iki antikor beyindeki amiloid yükünü aducanumab'dan önemli ölçüde daha fazla azaltır. Lecanemab'da Clarity AD ve donanemab'da TRAILBLAZER-ALZ 2'nin onay açısından önemli çalışmalarında demans, plasebo grubundan daha yavaş ilerledi. Ancak hastalığın tamamen durdurulması sağlanamadı.
Lecanemab Ocak 2023'te ABD'de onaylandı, ancak bu Avrupa'da hala beklemede. FDA ayrıca üretici Lilly'nin Kisunla olarak sunmayı planladığı donanemab'ı da onayladı. Her iki ilacın kullanımı, yalnızca hafif bilişsel bozuklukların olduğu hastalığın erken evrelerindeki hastalarla sınırlıdır. Ön koşul, ideal olarak PET ile beyindeki amiloid birikintilerinin tespitidir (lecanemab ile beyin omurilik sıvısı testi de yeterlidir).
Çalışmalardan elde edilen sonuçlar karşılaştırıldığında, donanemab'ın amiloid yükünde daha fazla azalma sağladığı görülmüştür: TRAILBLAZER ALZ 2 çalışmasında 76 hafta sonunda 87 sentiloid azalırken, Clarity AD çalışmasında lecanemab ile bu azalma 59,1 sentiloidde gerçekleşmiştir.
Amiloidlerin bu daha etkili şekilde uzaklaştırılması, hastaların Kisunla tedavisini belirli bir süre sonra kesebilecekleri anlamına gelir. TRAILBLAZER ALZ 2 çalışmasında, ürün bilgilerine göre, bu, 24 haftalık tedaviden sonra hastaların %17'si için, 52. haftada %47'si için ve 76. haftada %69'u için mümkün olmuştur. Leqembi için tedavi araları planlanmamıştır.
Donanemab'ı bıraktıktan sonra, donanemab hastalık sürecini durdurmadığı için amiloid seviyeleri tekrar yükselebilir. Tedavi aralarının ne kadar süreceği ve tedavinin ne zaman yeniden başlatılması gerektiği henüz net değildir.
Beta-amiloidlerin radikal olarak çıkarılmasının sonuçları olmadan olmaz. Beyinde, manyetik rezonans görüntülemede “amiloidle ilişkili görüntüleme anormallikleri” (ARIA) olarak görülen değişiklikler meydana gelebilir. İki form vardır: ARIA-H (hemosiderin) muhtemelen genellikle hiçbir sonucu olmayan hafif kanamanın sonucudur. ARIA-E ödem olduğunu gösterir. Çoğu durumda bunun hiçbir sonucu yoktur. Ancak, iskemik inmeye benzer şekilde fokal nörolojik defisitler meydana gelebilir.
Kisunla ürün bilgileri ARIA-H sıklığının %25 olduğunu (plasebo grubunda %11'e kıyasla) belirtmektedir. ARIA-E %24'te, %2'de bulunmuştur. Ürün bilgileri bunun için kutulu bir uyarı içermektedir. Alzheimer hastalığı için bilinen bir risk faktörü olan ApoE epsilon 4 gen varyantı için homozigot olan hastalar özellikle etkilenmektedir. Lecanemab (Leqembi) için ürün bilgileri ayrıca ARIA riskine işaret etmektedir.
Bir diğer olası komplikasyon ise infüzyon sırasında veya sonrasında 30 dakika içinde oluşan alerjik reaksiyonlardır. FDA ayrıca, ürün bilgilerine göre hastaların %13'ü tarafından bildirilen baş ağrısı olasılığına da işaret ediyor, plasebo grubunda ise bu oran %10.
Kisunla'nın bir avantajı dozlar arasındaki daha uzun aralıklar olabilir. İnfüzyonların sadece dört haftada bir tekrarlanması gerekir. Leqembi ile bu her iki haftada bir gereklidir.
İlaçların hiçbiri bunamayı durduramaz. Ancak, daha fazla bilişsel gerileme yavaşlar. TRAILBLAZER-ALZ 2 çalışmasının birincil son noktası Entegre Alzheimer Hastalığı Derecelendirme Ölçeği'ydi (iADRS). Hastanın durumunu 0 ila 144 puanlık bir ölçekte değerlendirir ve daha düşük puanlar daha fazla bilişsel ve işlevsel bozukluğa işaret eder.
Donanemab grubunda, 76 haftalık tedavi süresince 10,2 puanlık bir kayıp yaşanırken, plasebo grubunda bu kayıp 13,1 puandı. American Medical Journal'daki yayına göre, 2,92 puanlık fark şu şekildeydi (JAMA 2023; DOI: 10.1001/jama.2023.13239) %95 güven aralığı 1,51 ile 4,33 puan arasındadır.
ADAS-Cog13 (Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği-Bilişsel Alt Ölçek), ADCS-iADL (Alzheimer Hastalığı Kooperatif Çalışması-Günlük Yaşamın Enstrümantal Aktiviteleri) ölçeği ve CDR-SB (Klinik Demans Derecelendirme Ölçeği-Kutuların Toplamı) ölçeği dahil olmak üzere hemen hemen tüm ikincil sonlanım noktalarında da önemli yararlar bulundu.
Daha az sıklıkta infüzyon yapılmasına rağmen, ABD'de Kisunla'nın tedavi maliyeti yıllık 32.000 dolar ile Leqembi'nin yıllık 26.000 dolarından daha yüksektir. Üreticinin bir temsilcisi bunu basına terapide ara verme olasılığı ile açıkladı, böylece her iki ilacın toplam maliyeti aynı olabilir. © rme/Haberler