/2707195204, stock.adobe.com
Cambridge/Massachusetts – Bir faz 2b çalışmasında, kanser hücrelerine karşı bir bağışıklık tepkisi oluşturmak üzere tasarlanmış bireyselleştirilmiş bir mRNA aşısının çoklu enjeksiyonları, kontrol noktası inhibitörü pembrolizumab ile immünoterapinin etkinliğini artırdı.
Nüksetme veya ölüm sayısı, açıkça önemli ölçüde olmasa da önemli ölçüde azaldı. İki üretici bunu bir basın açıklamasıyla duyurdu. Diğer şirketler de şu anda mRNA aşıları üzerinde çalışıyor.
Kontrol noktası inhibitörlerinin geliştirilmesi, bazı kanserlerin vücudun bağışıklık tepkisini artırarak etkili bir şekilde tedavi edilebileceğini göstermiştir. Son yıllarda, birkaç PD-1/L1 veya CTLA-4 inhibitörü, melanom ve diğer cilt kanserleri, akciğer kanseri ve böbrek ve idrar yolu kanserlerinin tedavisi için onaylanmıştır. Kontrol noktası inhibitörleri, kanser hücrelerinin bağışıklıktan kaçmasını önleyerek bağışıklık sistemini güçlendirir.
Bir tümöre karşı bağışıklık tepkisini başlatmanın başka bir yolu aşılama olabilir. Hastalık ilerledikçe kanser hücrelerinin yüzeylerinde oluşturduğu neoantijenlere karşı bağışıklık sistemini uyarmak zorunda kalacaktı.
Fikir yeni değil, mRNA terapötiklerinin geliştirilmesinden bu yana takip ediliyor. 1996 gibi erken bir tarihte, laboratuvar mRNA’yı dendritik hücrelere entegre etmeyi başardı. Bağışıklık sisteminde bu hücreler, T hücrelerini yeni antijenlere karşı uyarma görevine sahiptir. mRNA artık lipid nanoparçacıkları veya diğer taşıyıcılar içinde paketlenebilir ve bunlar daha sonra antijen sunan hücreler tarafından alınır. Bunlar T hücrelerine hangi hücrelere saldıracaklarını söyler.
mRNA teknolojisinin yaygın olarak bilinmesini sağlayan COVID-19’a karşı aşıların geliştirilmesinden önce bile, kansere karşı olası aşılara yönelik araştırmalar yapılıyordu.
Kopenhag’daki Üniversite Hastanesi’nden Inge Marie Svane, Lancet Oncomantık (2022; 10.1016/S1470-2045(22)00372-2), mRNA aşıları hakkında devam eden 17 klinik çalışmayı listeler. Dendritik hücrelerin laboratuvarda mRNA ile yüklendiği ve daha sonra hastalara infüze edildiği 18 çalışma da vardır.
mRNA aşılarının doğrudan enjeksiyonu, daha hızlı klinik sonuçlar vaat eden daha basit bir yöntemdir. Sonuçları daha önce yayınlanmış olan toplam 9 klinik çalışmada, ancak çoğunlukla düşük düzeyde bir etkinlik elde edildi. mRNA aşıları ile yapılan monoterapi, birçok tümörde, tümöre karşı yeterli bir bağışıklık savunması oluşturmak için yeterli görünmemektedir.
Bununla birlikte, diğer immünoterapötik ajanlarla bir kombinasyon, etkiyi artırabilir. Üretici Moderna Cambridge/Massachusetts, mRNA-4157 aşısını ABD’li üretici Merck Sharp & Dohme’den (MSD) PD-1 inhibitörü pembrolizumab ile birleştiriyor. mRNA-4157, lipid kapsüllü bir aşıdır. Hastaların kanser hücrelerinin biyopsilerinde bulunan birkaç neoantijeni kodlar. Neoantijenler, üreticinin özel yazılımı kullanılarak seçilir.
Bir faz 1 çalışmasının (KEYNOTE-603) sonuçları, Haziran 2019’da Amerikan Klinik Onkoloji Derneği’nin (ASCO) Yıllık Toplantısında sunuldu. O zamanlar hastalar, genellikle immünoterapiye yanıt veren çeşitli katı tümörlerle tedavi ediliyordu.
Boston’daki Massachusetts General Hospital’dan Justin Gainor liderliğindeki bir ekip, tedavinin tümör hücrelerinin neoantijenlerini tanıyan T hücrelerinin üretimiyle sonuçlandığını ve bunun da bazı hastalarda tümör büyümesinin azalmasına yol açtığını gösterebildi. 1 tam remisyon dahil.
Sonuç olarak, bir faz 2 çalışmasında (KEYNOTE-942) yalnızca ilerlemiş malign melanomlu (evre III/IV) hastalar tedavi edilmiştir. Primer tümörün tam cerrahi rezeksiyonundan sonra 157 hasta, mRNA-4157’nin pembrolizumab veya tek başına pembrolizumab ile bir kombinasyonunu alacak şekilde randomize edildi.
Aşı, yine her hasta için yazılım tarafından ayrı ayrı seçilen 34’e kadar neoantijenin mRNA’sından oluşuyordu. 9 doza kadar mRNA-4157 için her 21 günde bir kas içi aşılamalar yapıldı. Pembrolizumab, 18 defaya kadar 3 haftada bir 200 mg dozunda intravenöz infüzyon şeklinde verildi.
Sonuçlar henüz yayınlanmadı. Şimdi Moderna ve MSD tarafından paylaşılan sonuçlara göre, kombinasyon, hasta nüksü veya ölümü birincil son noktasını %44 oranında azalttı. 0,56’lık tehlike oranı, 0,31 ila 1,08’lik %95’lik bir güven aralığıyla anlamlılık düzeyini kaçırdı, ancak 0,0266’lık tek taraflı p değeri anlamlıydı.
Faz 2 çalışmasının sonuçlarına göre üreticilerin FDA’dan ön onay alıp almayacağı henüz belli değil. Üreticiler, sonuçları FDA ile görüşeceklerini açıkladılar. Melanom hastalarında bir faz 3 çalışması, kesin netlik getirmesi gereken gelecek yıl başlayacak.
Üreticilere göre tolere edilebilirlik, faz 1 çalışmasının deneyimine karşılık geldi. Pembrolizumab monoterapisi ile hastaların %10’una karşı kombinasyonla hastaların %14.4’ünde tedaviyle ortaya çıkan ciddi advers olaylar meydana geldi. © rme/Haberler