Philadelphia/Mainz – Korona salgını nedeniyle, RNA (ribonükleik asit) teknolojisine dayalı tıbbi ürünler ilgi odağı haline geldi. En yaygın kullanılan COVID-19 aşılarının temelini oluşturduğu için özellikle haberci (m)RNA’ya odaklanılmaktadır. Bununla birlikte, RNA teknolojisi sadece aşılar için uygun değildir, örneğin kanser veya genetik hastalıklar gelecekte uygulama alanlarını temsil edebilir veya edebilir.
RNA teknolojisinin öncülerinden biri, Pennsylvania Üniversitesi’nde Penn Medicine’den ve Biontech’in dış danışmanı olan Katalin Karikó’dur. Bunu uzun yıllardır araştırıyor ve çalışmaları sayesinde mRNA aşılarının geliştirilmesine önemli katkılarda bulundu. bu Alman Tıp Dergisi onunla oraya nasıl ulaşılacağı ve RNA bazlı ilaçların aşıların ötesindeki olası uygulamaları hakkında konuştu.
Katalin Kariko/Vilcek Foundation, MHamilton Visuals
Katalin Karikó için RNA teknolojisi ve onun hakkında 5 soru olası uygulamalar
mRNA teknolojisine dayalı ilaçların geliştirilmesi, korona pandemisinin bir sonucu olarak önemli bir destek aldı. Bir yıldan kısa bir süre içinde COVID-19 aşıları hazırdı. Bu hızlı gelişme nasıl mümkün oldu?
mRNA tabanlı COVID-19 aşılarının geliştirilmesi bir gecede olmadı. Yaklaşık 60 yıllık yoğun araştırma çalışmasıyla çok uzun bir teslim süresi vardı. 20 yıl boyunca mRNA’yı izole etmek ve yapısını bulmak için girişimlerde bulunuldu.
1984 yılında Boston’daki Harvard Üniversitesi’ndeki araştırmacılar ilk kez laboratuvarda RNA üretebildiler. Bu önemli bir adımdı ve önümüzdeki 20 yıl boyunca aşı geliştirmeye yönelik deneyler yapıldı.
Yaklaşık 10 yıl önce, bilim adamları insan çalışmalarında değerlendirilen bir kuduz aşısı için mRNA teknolojisini ilk kez kullandılar. Lipit nanoparçacıkları kullanılarak ve aşıda daha fazla ayarlama yapılarak, gereken aşı miktarı azaltılabilir.
Halihazırda insanlar üzerinde test edilmiş olan diğer mRNA bazlı aşılar arasında kuş gribi ve Zika virüsüne karşı aşılar yer alır. Her ikisi de nihai COVID-19 aşısıyla karşılaştırılabilirdi.
Örneğin 2020’nin başlarında, mRNA tabanlı aşıların geliştirilmesinde o kadar yol kat ettik ki, insanlarda COVID-19 aşılarını değerlendirmeye yönelik çalışmalar başlayabilir. Oraya ulaşmak yıllar almıştı ve klinik öncesi çalışmalar tamamlanmıştı.
Başka hangi bulaşıcı hastalıklar için mRNA bazlı aşılar geliştirilebilir?
Respiratuar sinsityal virüs (RSV) enfeksiyonlarına karşı mRNA bazlı aşıların kullanımına ilişkin Faz 3 çalışmaları halen devam etmektedir. Ayrıca faz 3 çalışmalarında influenzaya karşı mRNA aşıları da araştırılmaktadır. İncelenmekte olan diğer aşılar, örneğin insan immün yetmezlik virüsüne (HIV) veya herpes simpleks virüsüne (HSV) yöneliktir.
Epstein-Barr virüsü (EBV) ve sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonlarına karşı mRNA bazlı aşılar konusunda da araştırmalar yapılıyor ve her iki aşı için de klinik denemelere başlandı. Ayrıca, özellikle Güneydoğu Asya’da yaygın olan Nipah virüsüne karşı aşı çalışmaları yapılıyor.
Ancak mRNA aşı araştırmalarının tek odak noktası virüsler değildir. Tüberküloz ve sıtmaya karşı aşı çalışmaları başlayacak. Preklinik çalışmalarda, hayvan modellerinde, Lyme hastalığına neden olan Borrelia’ya veya Yersinia pestis’e karşı aşılar değerlendirilmekte ve umut verici sonuçlar alınmaktadır.
Bir başka ilginç yön de kene ısırıklarına karşı multivalan aşılardır. Araştırmacılar, kene tükürüğünde bulunan çeşitli proteinleri kodlayan 19 mRNA kullanıyor. Bu proteinler, kene kaynaklı patojenlerin konakçı vücutta yayılmasına yardımcı olur. Hayvanlara aşı yapıldığında, kene ısırmasından sonra ısırık yerinde kızarıklık belirdi, ancak bağışıklık tepkisi patojenin yayılmasını hemen durdurdu.
mRNA teknolojisi kanser tedavisi için nasıl bir potansiyel sunuyor?
Malign melanomun adjuvan tedavisi için bir immünoterapi ile kombinasyon halinde bir mRNA aşısı şu anda araştırılmaktadır. Bu, cerrahi olarak çıkarılan tümör dokusunda spesifik neoantijenlerin saptanmasına dayalı olarak, etkilenen kişiler için özel olarak üretilmiş, kişiye özel bir aşıdır.
Bu, 34 adede kadar spesifik neoantijen olabilir. Kişiye özel bu aşıların üretimi 6 ila 7 hafta sürebiliyor. Açık etiketli bir faz 2 çalışmasının ilk sonuçları, aşısız kontrollere kıyasla nükssüz sağkalımın uzatılabileceğini göstermektedir. Faz 3 çalışmalarına ihtiyaç vardır, ancak mevcut sonuçlar umut vericidir. Kanserin nedenlerine odaklanılması önemlidir. Çünkü birçok kanser, ortak tümör antijenlerine dayanmaktadır.
Ayrıca, örneğin, normalde sıkı bağlantılarda bulunan ve bu nedenle bağışıklık hücreleri tarafından tanınamayan proteinler tanımlanabilir. Ancak birçok tümör hücresi tarafından ifade edilirler. Bu proteinler, antikorlar için hedef yapılar olarak kendilerini ödünç verirler. Şu anda böyle bir antikoru veya bispesifik bir antikoru kodlayan mRNA ilaçları ile iki insan çalışması devam etmektedir. İkincisi, hem T hücrelerine hem de tümör hücrelerine bağlanır. Bu, tümöre saldırmak için bağışıklık sistemini harekete geçirir.
Başka bir yaklaşım, mRNA kodlayan sitokinlerin tümör içi enjeksiyonudur. Bu ilke, hayvan modellerinde başarıyla test edilmiştir ve insan çalışmaları devam etmektedir. Palpabl tümörler ve vücut yüzeyinde bulunan tümörler, örneğin habis melanomlar ve baş ve boyun tümörleri uygundur. Enjekte edilen mRNA, sırayla vücudun kendi bağışıklık sistemini kanser hücrelerine karşı aktive eden sitokinlerin lokal oluşumuna yol açar. İntratumoral mRNA enjeksiyonu ve bir kontrol noktası inhibitörünün kombinasyonu, bağışıklık tepkisini daha da artırabilir.
Ayrıca CAR (kimerik antijen reseptörü) için)-T hücre tedavisi, RNA teknolojisi ilginç yaklaşımlar sunuyor. Örneğin, Claudin-6 proteinine yönelik otolog CAR-T hücrelerinin ve Claudin-6’yı kodlayan bir mRNA aşısının bir kombinasyonu, CAR-T hücrelerini artırabilir. İlk cesaret verici sonuçlar var.
Aşılar ve onkoloji dışında, RNA teknolojisine dayalı aktif bileşenler için başka olası uygulama alanları var mı?
RNA bazlı maddelerin olası kullanımları çok çeşitli görünmektedir. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) A’yı kodlayan bir mRNA içeren ilaçlar vardır. Bunlar, örneğin diyabet hastalarında nekrotik yaraların tedavisi için test edilmektedir. Çalışma sonuçlarına göre, kan damarı oluşumunu destekler ve yara iyileşmesini güçlendirir.
Başka bir uygulama, baypas ameliyatı sırasında kalp yetmezliği olan hastaların kalp kasına VEGF-A kodlayan bir mRNA’nın enjeksiyonudur – plasebo enjeksiyonlarına kıyasla kalp fonksiyonunun daha iyi olduğuna dair kanıtlar vardır. Yer fıstığı alerjisinin tedavisi için RNA bazlı maddelerle hayvan modellerinde de çalışmalar yapılıyor.
Ayrıca, özellikle genetik hastalıklar, RNA bazlı maddeler için olası uygulama alanlarıdır. 2015’te Drew Weissman ve ben, RNA teknolojisinin gen terapisi vaadini yerine getirebileceğini yazdık.
Muhtemelen tedavi edilebilir hastalıklar arasında propiyonik asidemi ve metilmalonik asidemi (nadir görülen konjenital hastalıklar) yer alır. Ayrıca, kalıtsal transtiretinal amiloidozu olan hastalar başarıyla tedavi edilebilir. Genom düzenleme için kullanılan Cas9 enzimini kodlayan tek bir mRNA enjeksiyonu ve bir kılavuz RNA ile, bu amiloidozdan etkilenenler artık yanlış katlanmış toksik proteini üretmiyor ve iki yıldır tedavi ediliyor.
RNA teknolojilerini kullanmanın olası dezavantajları nelerdir? Hangi yan etkiler ortaya çıkabilir?
İstikrarla ilgili endişeler var. Başlangıçta COVID-19 salgını sırasında önemli bir sorun olan daha yüksek sıcaklıklarda bile stabiliteyi korumak için çaba gösteriliyor. Orada çok tartışma oldu. Nihayetinde, eksi 70 santigrat derecelik bir depolama sıcaklığı, yalnızca mRNA aşısı uzun yıllar saklanacaksa gereklidir.
Yan etkilerin çoğu lipit içeriği ile ilgilidir. Ne kadarının gerekli olduğu RNA miktarına bağlıdır. Dolayısıyla, daha az RNA ile daha fazla protein üretebilirsek, daha az lipid nanopartikül gerekir. Bu da yan etki oranını azaltır.
Ancak bağışıklık reaksiyonu, halihazırda var olan sorunların aktivasyonuna da yol açabilir. Örneğin, mevcut eklem ağrısı, bir mRNA aşısı ile aşılanarak ağırlaştırılabilir. Bağışıklık sisteminin aktivasyonuna karşı bir tepki olarak, bağışıklık sistemi bastırılabilir, bu, nadiren de olsa, örneğin zona gelişimini destekleyebilir. © aks/Haberler
RNA teknolojisinin öncülerinden biri, Pennsylvania Üniversitesi’nde Penn Medicine’den ve Biontech’in dış danışmanı olan Katalin Karikó’dur. Bunu uzun yıllardır araştırıyor ve çalışmaları sayesinde mRNA aşılarının geliştirilmesine önemli katkılarda bulundu. bu Alman Tıp Dergisi onunla oraya nasıl ulaşılacağı ve RNA bazlı ilaçların aşıların ötesindeki olası uygulamaları hakkında konuştu.
Katalin Kariko/Vilcek Foundation, MHamilton Visuals
Katalin Karikó için RNA teknolojisi ve onun hakkında 5 soru olası uygulamalar
mRNA teknolojisine dayalı ilaçların geliştirilmesi, korona pandemisinin bir sonucu olarak önemli bir destek aldı. Bir yıldan kısa bir süre içinde COVID-19 aşıları hazırdı. Bu hızlı gelişme nasıl mümkün oldu?
mRNA tabanlı COVID-19 aşılarının geliştirilmesi bir gecede olmadı. Yaklaşık 60 yıllık yoğun araştırma çalışmasıyla çok uzun bir teslim süresi vardı. 20 yıl boyunca mRNA’yı izole etmek ve yapısını bulmak için girişimlerde bulunuldu.
1984 yılında Boston’daki Harvard Üniversitesi’ndeki araştırmacılar ilk kez laboratuvarda RNA üretebildiler. Bu önemli bir adımdı ve önümüzdeki 20 yıl boyunca aşı geliştirmeye yönelik deneyler yapıldı.
Yaklaşık 10 yıl önce, bilim adamları insan çalışmalarında değerlendirilen bir kuduz aşısı için mRNA teknolojisini ilk kez kullandılar. Lipit nanoparçacıkları kullanılarak ve aşıda daha fazla ayarlama yapılarak, gereken aşı miktarı azaltılabilir.
Halihazırda insanlar üzerinde test edilmiş olan diğer mRNA bazlı aşılar arasında kuş gribi ve Zika virüsüne karşı aşılar yer alır. Her ikisi de nihai COVID-19 aşısıyla karşılaştırılabilirdi.
Örneğin 2020’nin başlarında, mRNA tabanlı aşıların geliştirilmesinde o kadar yol kat ettik ki, insanlarda COVID-19 aşılarını değerlendirmeye yönelik çalışmalar başlayabilir. Oraya ulaşmak yıllar almıştı ve klinik öncesi çalışmalar tamamlanmıştı.
Başka hangi bulaşıcı hastalıklar için mRNA bazlı aşılar geliştirilebilir?
Respiratuar sinsityal virüs (RSV) enfeksiyonlarına karşı mRNA bazlı aşıların kullanımına ilişkin Faz 3 çalışmaları halen devam etmektedir. Ayrıca faz 3 çalışmalarında influenzaya karşı mRNA aşıları da araştırılmaktadır. İncelenmekte olan diğer aşılar, örneğin insan immün yetmezlik virüsüne (HIV) veya herpes simpleks virüsüne (HSV) yöneliktir.
Epstein-Barr virüsü (EBV) ve sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonlarına karşı mRNA bazlı aşılar konusunda da araştırmalar yapılıyor ve her iki aşı için de klinik denemelere başlandı. Ayrıca, özellikle Güneydoğu Asya’da yaygın olan Nipah virüsüne karşı aşı çalışmaları yapılıyor.
Ancak mRNA aşı araştırmalarının tek odak noktası virüsler değildir. Tüberküloz ve sıtmaya karşı aşı çalışmaları başlayacak. Preklinik çalışmalarda, hayvan modellerinde, Lyme hastalığına neden olan Borrelia’ya veya Yersinia pestis’e karşı aşılar değerlendirilmekte ve umut verici sonuçlar alınmaktadır.
Bir başka ilginç yön de kene ısırıklarına karşı multivalan aşılardır. Araştırmacılar, kene tükürüğünde bulunan çeşitli proteinleri kodlayan 19 mRNA kullanıyor. Bu proteinler, kene kaynaklı patojenlerin konakçı vücutta yayılmasına yardımcı olur. Hayvanlara aşı yapıldığında, kene ısırmasından sonra ısırık yerinde kızarıklık belirdi, ancak bağışıklık tepkisi patojenin yayılmasını hemen durdurdu.
mRNA teknolojisi kanser tedavisi için nasıl bir potansiyel sunuyor?
Malign melanomun adjuvan tedavisi için bir immünoterapi ile kombinasyon halinde bir mRNA aşısı şu anda araştırılmaktadır. Bu, cerrahi olarak çıkarılan tümör dokusunda spesifik neoantijenlerin saptanmasına dayalı olarak, etkilenen kişiler için özel olarak üretilmiş, kişiye özel bir aşıdır.
Bu, 34 adede kadar spesifik neoantijen olabilir. Kişiye özel bu aşıların üretimi 6 ila 7 hafta sürebiliyor. Açık etiketli bir faz 2 çalışmasının ilk sonuçları, aşısız kontrollere kıyasla nükssüz sağkalımın uzatılabileceğini göstermektedir. Faz 3 çalışmalarına ihtiyaç vardır, ancak mevcut sonuçlar umut vericidir. Kanserin nedenlerine odaklanılması önemlidir. Çünkü birçok kanser, ortak tümör antijenlerine dayanmaktadır.
Ayrıca, örneğin, normalde sıkı bağlantılarda bulunan ve bu nedenle bağışıklık hücreleri tarafından tanınamayan proteinler tanımlanabilir. Ancak birçok tümör hücresi tarafından ifade edilirler. Bu proteinler, antikorlar için hedef yapılar olarak kendilerini ödünç verirler. Şu anda böyle bir antikoru veya bispesifik bir antikoru kodlayan mRNA ilaçları ile iki insan çalışması devam etmektedir. İkincisi, hem T hücrelerine hem de tümör hücrelerine bağlanır. Bu, tümöre saldırmak için bağışıklık sistemini harekete geçirir.
Başka bir yaklaşım, mRNA kodlayan sitokinlerin tümör içi enjeksiyonudur. Bu ilke, hayvan modellerinde başarıyla test edilmiştir ve insan çalışmaları devam etmektedir. Palpabl tümörler ve vücut yüzeyinde bulunan tümörler, örneğin habis melanomlar ve baş ve boyun tümörleri uygundur. Enjekte edilen mRNA, sırayla vücudun kendi bağışıklık sistemini kanser hücrelerine karşı aktive eden sitokinlerin lokal oluşumuna yol açar. İntratumoral mRNA enjeksiyonu ve bir kontrol noktası inhibitörünün kombinasyonu, bağışıklık tepkisini daha da artırabilir.
Ayrıca CAR (kimerik antijen reseptörü) için)-T hücre tedavisi, RNA teknolojisi ilginç yaklaşımlar sunuyor. Örneğin, Claudin-6 proteinine yönelik otolog CAR-T hücrelerinin ve Claudin-6’yı kodlayan bir mRNA aşısının bir kombinasyonu, CAR-T hücrelerini artırabilir. İlk cesaret verici sonuçlar var.
Aşılar ve onkoloji dışında, RNA teknolojisine dayalı aktif bileşenler için başka olası uygulama alanları var mı?
RNA bazlı maddelerin olası kullanımları çok çeşitli görünmektedir. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) A’yı kodlayan bir mRNA içeren ilaçlar vardır. Bunlar, örneğin diyabet hastalarında nekrotik yaraların tedavisi için test edilmektedir. Çalışma sonuçlarına göre, kan damarı oluşumunu destekler ve yara iyileşmesini güçlendirir.
Başka bir uygulama, baypas ameliyatı sırasında kalp yetmezliği olan hastaların kalp kasına VEGF-A kodlayan bir mRNA’nın enjeksiyonudur – plasebo enjeksiyonlarına kıyasla kalp fonksiyonunun daha iyi olduğuna dair kanıtlar vardır. Yer fıstığı alerjisinin tedavisi için RNA bazlı maddelerle hayvan modellerinde de çalışmalar yapılıyor.
Ayrıca, özellikle genetik hastalıklar, RNA bazlı maddeler için olası uygulama alanlarıdır. 2015’te Drew Weissman ve ben, RNA teknolojisinin gen terapisi vaadini yerine getirebileceğini yazdık.
Muhtemelen tedavi edilebilir hastalıklar arasında propiyonik asidemi ve metilmalonik asidemi (nadir görülen konjenital hastalıklar) yer alır. Ayrıca, kalıtsal transtiretinal amiloidozu olan hastalar başarıyla tedavi edilebilir. Genom düzenleme için kullanılan Cas9 enzimini kodlayan tek bir mRNA enjeksiyonu ve bir kılavuz RNA ile, bu amiloidozdan etkilenenler artık yanlış katlanmış toksik proteini üretmiyor ve iki yıldır tedavi ediliyor.
RNA teknolojilerini kullanmanın olası dezavantajları nelerdir? Hangi yan etkiler ortaya çıkabilir?
İstikrarla ilgili endişeler var. Başlangıçta COVID-19 salgını sırasında önemli bir sorun olan daha yüksek sıcaklıklarda bile stabiliteyi korumak için çaba gösteriliyor. Orada çok tartışma oldu. Nihayetinde, eksi 70 santigrat derecelik bir depolama sıcaklığı, yalnızca mRNA aşısı uzun yıllar saklanacaksa gereklidir.
Yan etkilerin çoğu lipit içeriği ile ilgilidir. Ne kadarının gerekli olduğu RNA miktarına bağlıdır. Dolayısıyla, daha az RNA ile daha fazla protein üretebilirsek, daha az lipid nanopartikül gerekir. Bu da yan etki oranını azaltır.
Ancak bağışıklık reaksiyonu, halihazırda var olan sorunların aktivasyonuna da yol açabilir. Örneğin, mevcut eklem ağrısı, bir mRNA aşısı ile aşılanarak ağırlaştırılabilir. Bağışıklık sisteminin aktivasyonuna karşı bir tepki olarak, bağışıklık sistemi bastırılabilir, bu, nadiren de olsa, örneğin zona gelişimini destekleyebilir. © aks/Haberler