/Ocskay Mark, stock.adobe.com
Amsterdam – 1980’lerden beri test edilen, ancak üretiminin karmaşıklığı ve yan etkileri nedeniyle henüz kabul görmemiş olan tümör infiltre edici lenfositlerle (TIL) bir tedavi, mevcut bir faz 3 çalışmasında kullanılmıştır. ilerlemiş malign melanomlu hastalar, standart ikinci basamak tedavilerden biri olan CTLA-4 antikoru ipilimumab’dan daha iyi sonuçlar elde etti. Sonuçlar zaten ESMO 2022 kongresinde sunuldu. şimdi yayınlandı New England Tıp Dergisi (NEJM 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2210233).
Melanomlar, vücudun bağışıklık sisteminin hücreleri tarafından saldırıya uğrayabilen immünojenik tümörlerden biridir. Bu saldırılar, kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilerek güçlendirilebilir. PD-1 inhibitörleri nivolumab ve pembrolizumab, hastaların yaklaşık yarısında genellikle uzun süren remisyonlar sağlar.
Kontrol noktası inhibitörleri, son derece agresif tümör için tedavi sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirmiştir ve şimdi önerilen birinci basamak tedavidir. Nüksetme durumunda ikinci basamak tedavi olarak CTLA-4 antikoru ipilimumab kullanılır. Aynı zamanda kontrol noktası inhibitörlerine aittir, ancak farklı bir etki mekanizmasına sahiptir, bu da bir PD-1 inhibitörü ile kombinasyon önermektedir. İpilimumab genellikle nivolumab ile birleştirilir.
Evre IV’te, kontrol noktası inhibitörleri sadece her iki hastada bir remisyona ulaşır. Amsterdam’daki Hollanda Kanser Enstitüsü’nden John Haanen liderliğindeki bir ekip, diğer hastalar için şu anda ABD Ulusal Kanser Enstitüsü’nden Steven Rosenberg’in 30 yılı aşkın bir süre önce geliştirdiği bir tedaviyi kullanıyor.
Tedavi için metastazlardan tümör infiltre edici lenfositler (TIL) adı verilen savunma hücreleri izole edilir. TIL daha sonra laboratuvarda çoğaltılır ve hastaya mümkün olan en yüksek sayıda infüzyonla verilir. İmplant sonrası elde edilen tedavi New England Tıp Dergisi (NEJM 1988; DOI: 10.1056/NEJM198812223192527), 13 aya kadar tümör gerilemesi olan 20 melanom hastasının 11’inde yapılan bir pilot çalışmanın sonuçlarını yayınladı.
TIL’in üretimi karmaşık olduğu için tedavi şu ana kadar kendini kanıtlayamamıştır. Ek olarak, interlökin 2 ile eşzamanlı tedavinin oldukça toksik olduğu kanıtlanmıştır. İnterlökin 2 zaten laboratuvarda TIL’i artırmak için kullanılıyor. Hastalar, TIL’in saldırganlığını artırmak için sitokini daha sonra alırlar.
Bununla birlikte TIL, sağlıklı vücut hücrelerine de saldırabilir ve hastaların hayatını tehlikeye atabilecek ikincil hasara neden olabilir. Başlangıçta terapiye bağlı çok sayıda ölüm olmuştu. Bugün genellikle önlenebilirler.
Hollandalı araştırmacılar TIL’in üretimini değiştirdiler ve Avrupa Komisyonu’nun “canlı” ilaçların kullanımına ilişkin koyduğu koşullara uyarladılar. Kendi bilgilerine göre, kendilerini sadece Hollanda’daki hastalar için değil, onay aldıktan sonra tüm Avrupa pazarı için hazırlıklar üretebilecek bir konumda görüyorlar.
Faz 3 çalışmalarının sonuçları ile onay koşullarını oluşturdular. Çalışmaya, Eylül 2014 ile Mart 2022 arasında Hollanda (Amsterdam) ve Danimarka’daki (Kopenhag) 2 merkezde en az bir tedavi almış evre IIIc veya IV melanomlu toplam 168 hasta alındı. %62’sinde bu, bir PD-1 antikoru ile birinci basamak tedaviydi, diğer bir %24’ü ise bir PD-1 antikoru ile adjuvan tedavi almıştı.
Hastalar, ipilimumab (medyan 3 döngü) veya en az 5 milyar TIL’lik tek bir infüzyon alacak şekilde randomize edildi. TIL infüzyonu, siklofosfamid artı fludarabin ile miyeloablatif olmayan kemoterapi ile hazırlandı. TIL infüzyonunu takiben yüksek dozda interlökin 2 tedavisi uygulandı.
Haanen’in ekibinin bildirdiği gibi, TIL grubunda 84 hastanın 41’i (%49), ipilimumab grubunda 84 hastanın 18’i (%21) tedaviye yanıt verdi. 17 hastada (%20), 6 hastada (%7) tam remisyon sağlandı.
Yeniden ilerleme süresi TIL grubunda 7.2 aya karşılık ipilimumab grubunda 3.1 aydı. Ekip, çalışmanın bu birincil son noktası (ilerleme veya ölüm) için 0,50’lik bir tehlike oranı belirledi ve bu, 0,35 ila 0,72’lik %95’lik bir güven aralığıyla oldukça anlamlıydı. Medyan genel sağkalım TIL grubunda 25,8 ay ve ipilimumab grubunda 18,9 aydı.
Tedavi, çoğu hasta için ciddi yan etkilerle ilişkilendirildi. TIL grubundaki tüm hastalar ön kemoterapiye sekonder derece 3 veya 4 nötropeni yaşadı ve medyan 7 gün sürdü (aralık 2 ila 58 gün). İnterlökin 2 tedavisine bağlı kapiller kaçak sendromu 24 hastada (%30) meydana geldi.
Dokuz hasta (%11), TIL’e otoimmün yanıt nedeniyle cilt hipopigmentasyonu yaşadı. 6 hastada (%9) üveit ve 3 hastada (%4) otoimmün reaksiyonları da gizleyebilen işitme bozukluğu gelişti.
İpilimumab ile tedavi edilen hastalar bu yan etkilerden kurtulmuştur. Bununla birlikte, %57’si diğer 3. veya 4. derece advers reaksiyonlar yaşamıştır.
TIL ile kişiselleştirilmiş hücre tedavisi, ikinci basamak tedavideki mevcut bakım standardına kıyasla tedavi sonuçlarını iyileştirmiştir. (Ancak, ipilimumab ile nivolumab kombinasyonunun karşılaştırması yoktur). Hayatta kalma eğrisi, bazı hastalar için uzun süreli hayatta kalmanın mümkün olabileceğini düşündürmektedir. Ancak bu umut için hastaların önemli yan etkilere katlanması gerekir.
Tedavinin başarılı olup olmayacağı aynı zamanda Hollanda Kanser Enstitüsü çalışanlarının TIL’i metastazlardan izole etmekten kişiselleştirilmiş “canlı” terapötikleri üretmeye ve bunları kliniklere teslim etmeye kadar gerekli lojistiği kurmayı başarıp başaramayacağına da bağlı olacaktır. makul bir fiyat. © rme/Haberler